Első táncos képzését és színházi tapasztalatait a Seattle-i Cornish College-ban kapta. 1935-től a legendás Martha Graham társulatának szólistája lett, ahol 1945-től ő maga is készített koreográfiát az együttes számára. Első New York-i szóló koncertjét 1944-ben mutatta be John Cage zeneszerzővel, aki Cunningham élettársává és pályája legfontosabb alkotótársává is vált.Közös munkáik, Cunningham szerteágazó munkásságában, a legnagyobb hatást gyakorolták a modern amerikai koreográfus művészetére.
Az amerikai avantgárd egyik inkubátorházaként elhíresült Black Mountain College-ban először tanár lett, majd 1953-ban a progresszív szellemiségű iskolában létrehozta saját társulatát, a Merce Cunningham Dance Company-t, mely halála után két évvel, 2011-ben fejezte be működését.
Közel 200 koreográfiát és 800 „eseményt” alkotott társulata számára, melyet kezdettől fogva az innováció jellemzett, és ami a tér, az idő, a technológia és az emberi mozgás radikális megközelítési módjáról vált ismertté. Az absztrakt tánc új formáit alakította ki, munkái dadaista, szürrealista és egzisztencialista motívumokat is hordoztak. Tagadta, hogy a tánccal szavakra lefordítható mondanivalót kellene kifejeznie, csak "tiszta" táncot akart alkotni, mely gyakran a ritmust, de még a zenét is nélkülözte.
Előadásaival nem sokkolni kívánta közönségét – bár ezt gyakran elérte náluk – hanem ahogy ő fogalmazott, költészetet hozni az életükbe. 1973-ban a Párizsi Opera Balett számára elkészítette az Un jour ou deux című koreográfiát, melyhez a zenét John Cage, a látványtervet pedig Jasper Johns alkotta meg. Darabjait a világ legjelentősebb színházai tűzték műsorukra: a New York City Ballet, az American Ballet Theatre (ABT), a Boston Ballet, a White Oak Dance Project, a Pennsylvania Ballet, a Zürich Ballet, és a Rambert Dance Company.
Cunningham-et örök és szenvedélyes felfedezési és kísérletezési vágya a modern művészeti technológiák egyik úttörőjévé tette pt, a hetvenes években a tánc filmezését kezdte kutatni. Ez vezetett el a Life Forms nevű animációs programhoz, 1991-től kezdődően ezzel alkotta meg összes tánckoreográfiáját a tánc megtervezésének új útjaira lépve. Cunningham társulata a 2002-03-as évadban ünnepelte fennállásának 50. évfordulóját, ahol többek közt 2003 októberében bemutatásra került a Split Sides című mű olyan rockegyüttesek közreműködésével, mint a Radiohead és a Sigur Rós.
Cunningham számos jelentős kitűntetés mellett megkapta a Velencei Biennálé Arany Oroszlán-díját, valamint a National Medal of Arts és 2005-ben a Praemium Imperiale-díjat Tokióban. Bár John Cage 1992-ben bekövetkező halála után nem lépett többet színpadra, társulatát tovább vezette saját haláláig.